疫情一波又一波。放下预防生一波。COVID-19的演化，有从急性到慢性的趋势。
新冠肺炎病毒的基因是正向的RNA基因。RNA基因相对上不稳定，容易产生突变。病毒在人体内复制组成RNA时，经常会有核酸排列的失误，造成病毒蛋白质氨基酸的改变，氨基酸的改变就会影响病毒的特性。新冠肺炎病毒最先在武汉发现的是D614病毒，在欧洲D614演变成G614病毒，那是因为D氨基酸被G氨基酸取代产生突变的结果。随后因为病毒不断的复制，病毒氨基酸的改变次数也不断的增加，G614病毒突变成 Alpha，Beta，Gamma，Delta，及一系列的Omicron病毒株。D614 病毒因为只是1个氨基酸的改变（D改变成G），就促使G614病毒的感染力增加了70%，病毒的杀伤力也改变得比较恶劣。
图1：新冠肺炎病毒（红色）附属到人体细胞膜的接受体（绿色）。Image Credit: CDC news report.
目前流行的一系列Omicron病毒己演变到含有32个氨基酸高度的变化，可以想像Omicron病毒的感染力与致重症死亡力都会与氨基酸改变的次数有很大的关系。目前Omicron病毒不断的突变成一系列多样化的“姐妹”毒株。病毒也不间断蓬勃的传播，蔓延全世界，给人类的身心健康带来极大的挑战。
历来每一新突变毒株的出现，对人类都带来以下不同程度的伤害：
突变影响病毒对人的感染力
近三年来新冠肺炎病毒的突变主要发生在改变病毒S蛋白质氨基酸的组成为主；病毒是利用S蛋白质，（ACE-2，看图绿色）开始引起对人细胞的感染的。
突变时那些组成病毒S蛋白质的氨基酸改变了与ACE-2 接受体的亲和力，直接影响病毒对人体的感染力；
现在正在蔓延的Omicron BA-5病毒有32个氨基酸的改变，其中15个是在S蛋白质的氨基酸，其感染指数也随之增加到Ro 18.6，即一个受Omicron BA-5感染者平均可以将病毒传染给18.6人。OmicronBA-5的传染力度是G614病毒的9到10倍。
突变病毒产生不同程度的重病与死亡率
病毒的感染力与杀伤致死亡的力度，是由个别不同病理机制（病毒的基因与人的免疫力）所操控的。
Delta病毒在所有变种病毒中是杀伤力度（致重症与死亡）最强的，其感染力度在Omicron 尚未出现之前也是最强的。2021年11月出现了Omicron BA-1病毒。由Omicron BA-1感染产生的抗体，都能有效地与其他病毒起交叉反应作用（看图，红色箭头）。
图2：Image Credit: Dr. Hong’s pharmacy classroom.
Omicron BA-1 病毒的出现，改变了2019年来新冠肺炎病毒的特性
Omicron BA-1病毒的感染力比起Delta病毒是更加强烈的，可是其杀伤力度（因为在病毒复制时遗失了一些重要的氨基酸而削减其杀伤力），则变得非常虚弱。
Omicron 病毒对人的感染大多数是无症状的。即使有症状，也只局限于上呼吸道的感染，轻微类似于普通感冒，一般上是温和的症状，Omicron BA-1病毒也因此给人们有所错觉，以为疫情即将结束。
Omicron BA-1只蔓延了两个月，便被新变种Omicron BA-2取代。Omicron BA-2延续BA-1病毒的强威染力，是改变病毒基本毒性的转折点病毒。
Omicron BA-2 病毒改变了本来的急性感染（Delta及之前的病毒）性质，转变为具有比较慢性感染性质的一系列Omicron 姐妹病毒株（BA-2，BA-3，BA-4，BA-5，BA-2.75)（图2）。
Omicron BA-2及其随后突变的姐妹毒珠，比起Omicron BA-1更进一步增加对人的感染力。但其杀伤力，一般上都是温和的（虽然重症病例有逐渐增加的趋势)。
Omicron BA-2 to BA-4/BA-5 变种病毒感染，引致巨型多核细胞的病变（Multinuclear Giant cells formation）
利用细胞组织来培养Omicron BA-2 或其他姐妹病毒株包括Omicron BA-4/BA-5病毒，发现到被感染的细胞产生细胞溶合性的病变，多个细胞溶合在一起，形成多核巨型细胞体。多核细胞体方便病毒尤其是Omicron病毒隐藏在大型多核细胞内，可以避免被细胞外抗体追杀，相对上可以平稳的在细胞内繁殖，不时也能放射有毒性的蛋白质（病毒的刺突S蛋白）到细胞外，再通过血液循环系统传播到人体各个器官，可以不间断分泌慢性炎症分子，形成长期的慢性炎症，这是新冠肺炎病症发展成慢性后遗症一个重要的原因（参阅《怡和世纪》第47期）。
病毒的突变影响人的自然免疫及适应性免疫反应
新冠肺炎病毒的感染，会面对人的三种免疫系统的挑战；
1）粘膜的自然免疫（Natural killer cells, Interferons,干扰素）；
2）适应性的抗体免疫（B cells immunity, Antibodies）；
3）适应性的T细胞免疫（T cells immunity, CTL）。
基因突变对Omicron尤其是Omicron BA-5 病毒最显著的改变是：1. 使病毒有更大的能力削弱人自然免疫中干扰素的功能，突破粘膜自然免疫的防线；2. 逃避适应性抗体的免疫；3. 通过多个氨基酸的改变，Omicron BA-5病毒也混乱了适应性T 细胞（CTL）的杀病毒操作。
自然免疫是人类与生具有对抗外界病菌侵袭的免疫功能，此杀菌功能的启动从细胞内干扰素细胞因子的活动开始。当人体细胞受到病毒感染时，存留在细胞内的干扰素便会即刻活跃起来，干扰素即会唤醒存在细胞内所有杀灭病毒的酵素酶，迅速在细胞内毁灭外侵病毒。
干扰素在自然免疫中扮演的角色有两点：在细胞内，激动自然免疫的酵素酶杀灭病毒。在细胞外，刺激免疫系统，引导正当的适应性免疫反应，产生抗体及T细胞CTL的免疫功能。
在正常情况下，自然免疫应该能有效的防止新冠肺炎病毒的侵犯。可是新冠肺炎病毒由最初的D614/G614病毒开始，就具有抗拒干扰素的能力，而抗拒干扰素的力度随着新突变病毒（Alpha, Beta, Gamma）的形成越来越强（图3）。
图3：逃避自然免疫干扰素的功能：新冠肺炎病毒随着基因的突变而增加其逃避干扰素压制的功能，原始病毒（D614G）逃避功能最弱，Alpha 与Delta 病毒的逃避功能则有增加，Omicron病毒逃避干扰素的功能是最强的。Image Credit: Dr. Hong’s Pharmacy classroom.
可是，具有极大杀伤力的Delta 病毒有些例外，Delta病毒抗拒干扰素的力度并不比早期流行的Alpha病毒强；Delta病毒之所以能维持其恶劣的杀伤力，是因为Delta病毒除了能压制干扰素的功能之外，也能逃避人抗体的威胁，保持其恶劣的杀伤力，但是Delta与其他非Omicron病毒类似，逃避不了细胞免疫CTL的追杀。
Omicron BA4/BA-5是所有Omicron姐妹毒株中具有最大能力能够逃避自然免疫，及适应性抗体免疫（抗体与CTL）的监控；它不但能够感染曾经接种过疫苗者，也能感染甚至再感染曾经受过其他新冠病毒感染的复原者。
如果人们放弃了预防措施，只要病毒有机会繁殖，病毒的突变是不会停止的。尤其是Omicron BA-5，在美国不单单反复回到类似Delta病毒恶劣杀伤力的特性，受到Omicron BA-5感染而造成重症及死亡的病例有逐渐增加的趋势，也是造成慢性后遗症的主要病毒。
Omicron BA-5病毒能够更有效的压制人的自然免疫，能反抗抗体的压制，也能逃避T细胞的追杀。更使人关注的是，由于具有高度的突变，Omicron BA-5似乎也获取了类似1918年世界流行性感冒（Spanish Flu）病毒的“回避免疫印记”（Immune imprinted）功能。
免疫印记功能（Immune Imprinting）
1918年，第一次世界大战末期欧洲发生大规模西班牙流感造成5千万人死亡。死亡者中有许多是28岁左右的年轻力壮青年人。主要死因是感冒病毒（Influenza H1N1）的感染，引起免疫系统过敏反应；患者分泌过量的炎性细胞因子，形成细胞因子风暴（Cytokines storms）。
回溯那之前的28 年前，正是俄罗斯1889 年流行性感冒大流行之年，因为感冒感染造成一百万人死亡。当时好多孕妇也中了俄罗斯流行性感冒病毒的感染，幸存者产下孩子，可能是在出世前己经接触过俄罗斯流感病毒，病毒给这些孩子们的免疫系统铸造了善待流感病毒的隐影。在免疫学上这即称为“免疫印记”现象。
28 年后，即1918 年西班牙流行性感冒侵袭全世界的时候，那批具有对俄罗斯流感病毒有免疫印记者己经达到28岁左右，他们的免疫系统，把西班牙流感病毒认为自亲，放弃或者延迟抵抗病毒的免疫反应，让病毒有比较长的时间及更多的机会在人体细胞内顺利繁殖，并且能在不受到约束的情况下，不断刺激白血球分泌大量含有毒性的氧化及氮化自由基，引发炎性细胞因子大量的分泌，形成恶劣致命性细胞分子大风暴。
反观现今的新冠疫情，自从2019年底中国首先发现新冠肺炎以来，病毒己经有过许多轮的突变，传播全世界，至今（2022年9月）感染了全球6亿人并造成647万人死亡。在这6亿受感染的人口中，部分的人可能也将病毒的蛋白质当为自有的抗原“铸印”在人的免疫系统中，潜在地使病毒可以避免自然免疫的压制，方便其他类似变种病毒（Omicron BA-5 为例）有效引起细胞因子风暴。
Omicron BA-5能对新冠肺炎复愈者感染及再度感染的原因，可能与“免疫印记”有关。通过此免疫印记功能的协助，Omicron BA-5能有效逃脱因感染其他新冠肺炎病毒，或者由接种现有疫苗而产生的抗体及T细胞免疫的压制。也能逃脱曾感染其他新冠病毒，随后又接种三针疫苗产生的抗体及T细胞免疫的攻击。
除了因受到原来“同属异株”新冠病毒感染引致免疫系统“免疫印记”的产生，从而加剧病毒例如Omicron-BA5的杀伤力之外，不同病毒，“异属异株”（流行性感冒病毒Influenza H1N1，与新冠Omicron-BA5）先后的感染也可恶化Omicron BA-5的杀伤力。
研究发现，异属异株强化病毒杀伤力的原因是；流行性感冒与新冠肺炎病毒虽然是由不同属的病毒引起的疾病，可是两者之间却共同享有存在于病毒核心蛋白质的（Ep9 epitope）抗原，只要是受到过流感病毒感染者，产生对抗流感病毒Ep9的抗体，可以跨越异属异株的障碍，与新冠肺炎病毒核心蛋白的Ep9 epitope相结合，这不但恶化Omicron BA-5的杀伤力，也可以引发细胞因子风暴。
疫苗的改造与创新
一般上突变成Omicron系列的病毒，都能逃脱现有原始疫苗所产生的抗体和细胞免疫的监控。为了控制新冠肺炎疫情，新疫苗的研制是必须的，只有不断更新，才能与连续突变的病毒在竞赛中取得胜利。
目前新研制的疫苗，其成份除了保留原始病毒株的蛋白质外，也包括含有Omicron BA-1/BA-2抗原，也有包括Omicron BA-4/BA-5抗原的新疫苗的研制。目前这些新的疫苗己经得到FDA的许可，做为追加疫苗来预防疫情的蔓延。
目前全球接受疫苗的程序，是通过注射疫苗到手臂肌肉中，所产生的抗体对控制及避免病毒由人的鼻口腔入侵的作用不大，虽然能有效阻止病毒入侵下呼吸道引起重症或者死亡，但是避免不了病毒在人上呼吸道的感染。
近期中国Sinopharm成功研制了利用腺病毒为载体（Adenovirus vector）的新冠病毒颗粒的疫苗，从上呼吸道吸入的方法来将疫苗直接接种到鼻腔，刺激处于鼻腔的粘膜细胞免疫系统反应。初步的结果显示，吸入疫苗引起充分的中和抗体量（Neutralizing Antibody titre），能有效避免病毒感染，产生的中和性抗体也比因注射疫苗而引起的抗体量高。科学界都很乐观的期望，通过吸入疫苗的普遍应用，将能更有效阻止新冠肺炎病毒的感染，避免因感染导致的重症。
散布在欧洲的新冠病毒与亚洲新冠肺炎病毒的杂交
九月中旬，笔者完成本文的写作后，十月初即观察到新的杂交病毒，基因重组的新冠肺炎病毒XBB的出现。可能这与XBB病毒的突击感染有关。
十月初，本来每日只有3000 名新冠肺炎病例的新加坡，在两周内突然增加到每日5500病例。与此同时，在孟加拉国也有发现到XBB病毒对人类突击的现象，短期内，新增病例由每日300名提升到500名。
XBB是由最初盛行在欧洲的Omicron BA-5病毒的变种BQ1.1与流行在亚洲Omicron BA.2.75的变种BA2.75.2两种突变病毒的杂交而形成的。
XBB 具有所有Omicron毒株的感染性，更具有逃避人的免疫系统监控的能力，可是其对人类严重杀伤的毒性尚在密切的关注中。所幸最新的疫苗尤其是含有双抗原（Omicron及原始D614G）疫苗己经研制成功，可有效保护人类不受基因重组病毒严重的伤害。
作者为加拿大华裔资深微生物医学博士
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